第776章 776.安全第一（2/2）

?文献报道放疗可通过I型干扰素和T细胞触发局部和全身抗肿瘤免疫，为了确定I型IFN在放疗介导Ter细胞减少中的作用。采用IFNAR-KO小鼠，发现放疗可使WT小鼠脾脏减小、脾细胞数量减少、Ter细胞数量减少，但IFNAR-KO小鼠中该现象消失。还对比了局部照射或外源性注射干扰素治疗WT小鼠肿瘤的效果，发现两者均可减少Ter细胞数量。这表明I型干扰素信号途径对于放疗介导的Ter细胞减少是必需的。

?鉴于T细胞在放疗抗肿瘤中具有一定作用，研究人员探索了T细胞在放疗介导Ter细胞减少中的作用。采用免疫缺陷小鼠模型RAG-K-KO小鼠放疗后Ter细胞并未减少，表明放疗诱导Ter细胞减少依赖于T细胞。

?为探索是CD4或CD8亚群T细胞在其中发挥作用，采用抗体清除CD4+或CD8+T细胞后，发现清除CD8+T细胞后，放疗诱导的Ter细胞减少作用消失，表明是CD8+而非CD4+T细胞发挥作用。

3、通过阻断PD-L1可减少肿瘤诱导的依赖于CD8+T细胞和IFNγ的Ter细胞聚集

?PD-L1抑制剂能够增强CD8+T细胞的功能。PD-L1抑制剂能否逆转脾脏Ter细胞积累？对荷瘤小鼠腹腔注射PD-L1抗体或进行放疗，发现PD-L1抗体或放疗均抑制脾肿大和减少脾细胞，降低脾脏Ter细胞的比例和数量。

?PD-L1抗体还减少脾脏中ARTN的表达，降低血清中ARTN的浓度。因此，PD-L1抗体可降低肿瘤诱导的Ter细胞积累和ARTN的产生，且其作用依赖于CD8+T细胞和IFN。

4、Ter细胞和ARTN破坏放疗或IO的疗效

?体外试验发现肿瘤细胞与Ter细胞共培养，或肿瘤细胞培养中外源加入ARTN，均可增强小鼠肿瘤细胞的抗辐射能力。而Ter细胞和ARTN会使CD8+T细胞的细胞毒作用减弱。

?在体内模型中，通过过继性转移Ter细胞或外源性注射ARTN减弱放疗和PD-L1抗体抗肿瘤作用。表明免疫治疗和放疗的治疗作用部分依赖于它们对Ter细胞的抑制。

5、破坏Ter细胞-ARTN轴可以促进放疗或IO的疗效

?破坏TerARTN轴能够提高放疗和PD-L1抗体的疗效。anti-Ter119抗体耗竭小鼠Ter细胞后放疗和PD-L1抗体的作用提高，阻断ARTN也能增强疗效。

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6、放疗和IO应答患者显示出治疗导致的Ter细胞减少

?发现在接受放化疗的NSCLC患者中，治疗后没有复发的患者治疗后血液中ARTN浓度显著降低，但治疗后复发患者的血液中ARTN浓度无显著变化。

一项临床试验发现患者接受放疗后进行免疫治疗，放疗后完全或部分缓解患者的Ter细胞丰度显著下降，肿瘤进展（或对治疗无反应）的患者中，Ter细胞丰度无显著变化。表明患者对于放疗和免疫治疗的响应与其Ter细胞数量以及ARTN浓度相关。

?研究小结?

放疗和PD-L1阻断治疗能够降低肿瘤诱导产生的Ter细胞和ARTN水平，机制层面，放疗和PD-L1阻断治疗可使体内发生由干扰素、DCs和CD8+T细胞介导的先天和适应性免疫应答，这些应答也是治疗充分发挥疗效所必需的，同时，阻断Ter细胞-ARTN轴可以促进放疗和抗PD-L1治疗的效果。